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Programme CAPTOR
Investissements d'avenir
Innovation (WP1)Equipes

Equipes

Chacun des quatre sous projets constitutifs de l’axe « Innovation », allie une équipe du Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse à un partenaire industriel afin de fournir l'intégralité du dossier préclinique de chacune de ces molécules. In fine, l'ambition de CAPTORdans le cadre de l’axe « Innovation » est de proposer des molécules candidates aux essais cliniques.

 

Radio sensibilisation par modulation allostérique des récepteurs du FGF dans le glioblastome

Le SAR240145, un nouvel inhibiteur/modulateur allostérique du FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) sera évalué à la fois comme agent anti-tumoral et comme agent radio-sensibilisateur. Les cibles cliniques sont le cancer du poumon et le glioblastome (GBM).
Cette molécule agit par plusieurs mécanismes et déjà en réprimant l’expression de FGFR et en modulant en aval la fonction des protéines Rho ainsi que la signalisation dépendante des intégrines. L’ensemble de ces mécanismes convergent vers une sensibilisation significative des cellules de GBM aux rayonnements ionisants. L’effet radio-sensibilisant du SAR concerne aussi les cellules souches de GBM.

Les études se poursuivent in vivo après greffe orthotopique de GBM greffé en intra-cranial chez des souris Nude. Les études PK/PD de SAR chez ces souris sont en cours. Ainsi, une injection par jour permet d’avoir une couverture du SAR efficace in vivo sur ces modèles.

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Nouvelles épidrogues ciblant l'immuno-échappement des lymphomes B

Les lymphomes B agressifs se développent grâce à leur capacité à éviter nos défenses immunitaires. Notre équipe a récemment démontré que cette aptitude, appelée "immuno-échappement tumoral", est tout à fait indispensable pour l'apparition des lymphomes folliculaires et des lymphomes diffus à grandes cellules. Ces pathologies présentent un statut épigénétique très particulier, leur conférant la capacité d'immuno-échappement (figure) et par conséquent, leur agressivité et leur résistance thérapeutique. Notre équipe a donc comme objectif de découvrir de nouvelles molécules ("épidrogues") ciblant la dérégulation épigénétique des lymphomes, afin de restaurer leur sensibilité aux effecteurs de l’immunité antitumorale.

 

En étroite collaboration avec les chercheurs de l’ETAC CNRS-IRPF (Institut de Recherche Pierre Fabre), l’équipe du CRCT a mis au point un test permettant de cribler une chimiothèque sur une vingtaine de lignées de lymphomes B, pour découvrir une molécule ciblant leur contrôle épigénétique. Elle évalue désormais l’expression (par cytométrie en flux et western blots) de plusieurs enzymes de type histone méthylases et déacétylases, responsables de la dérégulation épigénétique des lymphomes. Elle mesure également la sensibilité à la lyse immunologique induite par des sous-populations de lymphocytes sanguins issus de donneurs sains. Plusieurs hits ont été obtenus démontrant que la méthode de criblage est désormais opérationnelle.

 

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Dendrogénine A et traitement des leucémies aiguës 

Ce thème découle de l’application préclinique de l’activité de biosynthèse de cholestérol dans le cancer. L’équipe avait découvert les voies du métabolisme de la Dendrogénine A. Cette dernière conduit à un puissant effet anti-tumoral en induisant l’autophagie. Le mécanisme d’action passe par la protéine Nur 77. L’implication de cette protéine impliquée dans l’oncogénèse de la LAM (Leucémie Myéloïde Aiguë) a encouragé les investigateurs à explorer les effets anti-leucémiques de la Dendrogénine A. De fait, elle induit une profonde inhibition de la prolifération des cellules de LAM à la fois in vitro et aussi in vivo dans un modèle murin humanisé de LAM.
La société Affichem devrait assurer le développement clinique de cette molécule dès la fin des études toxicologiques en cours. Les performances du produit seront explorées à la fois en monothérapies dans les Leucémies Myéloïdes Aiguës réfractaires et comme agent chimio-sensibilisant.

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Nouveaux inhibiteurs du contrôle traductionnel dans les cancers pancréatiques

La traduction commence avec la formation de la protéine EIF4E, qui forme une coiffe attachant les ribosomes sur les ARN, pour que la traduction débute. Plusieurs voies oncogéniques facilitent la formation de EIF4E dont les voies MAPK, PI3K, mTOR notamment. La traduction est donc amplifiée dans les cellules cancéreuses. Dans les cellules non-tumorales, il existe des inhibiteurs de EIF4E dont la protéine EIF4BP. L’équipe a montré que cette protéine inhibitrice est perdue dans les cellules de cancer du pancréas. L’ensemble de ces observations suggère le potentiel de molécules qui miment l’action de 4EBP, au moins dans ce type de tumeurs. Il se trouve que les chercheurs de l’Institut de Recherche Pierre Fabre (IRPF) ont synthétisé des molécules de ce type. Une collaboration est née entre le savoir-faire chimique du partenaire industriel et l’équipe de Stéphane Pyronnet qui dispose d’un modèle animal de cancer du pancréas. Des travaux similaires vont être entrepris avec le Pr. Hervé Avet-Loiseau dans le myélome multiple.

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Version mobile CAPTOR - Médicaments anti cancerCAPTOR - Médicaments anti cancer
 
Agenda

Réunion CAPTOR WP3
Faculté de Médecine de Purpan - 17:30 - 22/03/2017

EACE 30th Annual Scientific Meeting
IUCT-Oncopole - 26-27-28/04/2017
Université Toulouse 3 - Paul Sabatier Inserm CNRS Institut Claudius Regaud CHU de Toulouse IUC Oncopole ANR